01 背景和动机

RNA二级结构对其功能和三级结构形成至关重要，但现有预测方法仍有明显局限。传统热力学模型难以处理复杂结构。深度学习方法虽然精准，但泛化能力差，难以适应未见过的RNA序列，主要原因在于结构数据稀缺、质量参差不齐。为此，本文提出一种新思路：从碱基对的局部结构单元出发，构建基于物理能量的先验信息，引导神经网络学习更稳健的结构特征，从而提升模型的泛化能力。

02 方法

BPfold是一种新型的RNA二级结构预测方法，它通过结合物理热力学先验和深度学习技术，旨在提高RNA结构预测的准确性和泛化能力。与传统的深度学习方法依赖大量标注数据的方式不同，BPfold通过构建基于碱基对基序（base pair motif）的能量库，利用物理学的知识来补充数据的不足，从而增强模型的泛化能力和预测精度（图1）。BPfold的核心创新在于，它并非直接从RNA序列中推断整个二级结构，而是首先将RNA序列分解为一系列局部的基序单元，并为每个基序计算出热力学能量，这些能量作为模型的输入，从而指导深度学习模型对RNA二级结构的预测。

在模型的实现中，BPfold首先构建了一个包含所有三邻碱基对基序的能量库，每种基序由一个碱基对及其上下游相邻的3个碱基组成。这些基序被分为三种类型：内发夹基序（BPMiH）、内链断基序（BPMiCB）和外链断基序（BPMoCB）。对于每种基序，使用BRIQ方法进行三维结构建模，并通过蒙特卡罗采样生成多种结构候选。通过密度泛函理论（DFT）和统计学方法，计算出每个基序的热力学能量，并将这些能量分数存储在能量库中，以供后续查询。BPfold通过查询这些能量信息，为RNA序列中的每一对碱基对构建两个能量图（内外基序能量图）。这些能量图作为神经网络的输入，帮助模型理解RNA序列的局部结构特征，并指导后续的二级结构预测。

为了更好地融合这些结构先验信息，BPfold引入了Base Pair Attention机制。该机制通过卷积层对能量图进行处理，提取出能量图中的空间特征。然后，利用自注意力机制将RNA序列的特征与能量图结合，增强模型对碱基对相互作用的理解。在这一过程中，能量图中的每个基序的热力学信息都会影响模型对RNA序列的预测，帮助模型更精确地识别可能的碱基配对。通过结合transformer架构，BPfold能够捕捉到远程碱基对之间的相互关系，提高模型对复杂结构的建模能力。

在训练过程中，BPfold使用PyTorch框架进行训练，并采用交叉熵损失函数来优化模型，以减少预测结果与实际RNA结构之间的误差。为了提高训练效率并避免过拟合，作者采用了5折交叉验证和早停策略。此外，BPfold还设计了推理阶段的结构精修过程，在输出的配对矩阵上应用物理约束，去除不合理的配对和孤立的碱基对，确保最终预测的RNA二级结构符合生物物理规律。

通过这种方式，BPfold不仅提高了RNA结构预测的准确性，还克服了传统深度学习方法在数据稀缺和未知RNA家族上的泛化能力问题。结合物理能量先验，BPfold能够在较小的数据集上进行有效训练，并对未见过的RNA家族保持较好的预测性能。

03 实验

在实验部分，作者对BPfold进行了广泛的验证（表1），涵盖了序列内测试和跨家族测试两种不同的实验设置。在序列内测试中，BPfold在多个标准数据集上表现优异，尤其是在bpRNA-TS0和ArchiveII数据集上取得了显著成绩。BPfold的F1分数分别为0.658和0.820，远超其他深度学习模型，如SPOT-RNA和MXfold2。这表明BPfold能够在训练数据集的分布范围内准确预测RNA二级结构，并且在推理速度上也表现出色，能够在数秒内完成1000nt以下RNA序列的预测。

更具挑战性的实验是在跨家族数据集上的测试。如表2所示，作者使用了Rfam12.3–14.10数据集，该数据集包含了来自不同RNA家族的大量未见序列。在这些未见RNA家族的测试中，BPfold依然表现出色，F1分数达到0.689，优于其他深度学习方法和传统方法。消融实验进一步验证了基序能量在提升模型性能中的重要作用。当去除基序能量信息时，BPfold在未见数据集上的表现显著下降，证明了基序能量对BPfold泛化能力的重要贡献。

04 总结

BPfold结合了物理能量先验和深度学习，解决了RNA二级结构预测中的数据不足和泛化能力差的问题。它通过碱基对基序能量和attention机制，提高了预测准确性，并能处理复杂结构。推理速度也很快。尽管如此，BPfold在长序列和复杂配对的预测上仍有改进空间。未来，扩大基序范围和加入更多数据将进一步提升其性能。总体而言，BPfold为RNA二级结构预测提供了新的解决方案，具有广泛的应用潜力。

参考信息：https://www.nature.com/articles/s41467-025-60048-1

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